TIRZEPATIDA (MOUNJARO®️) COMO AGONISTA DUPLO GIP/GLP-1: BASES FARMACOLÓGICAS E MECANISMOS DE AÇÃO

Resumo

A tirzepatida (Mounjaro®) representa um dos avanços mais significativos da farmacoterapia metabólica nas últimas décadas ao introduzir, pela primeira vez, um agonista duplo dos receptores do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1). O racional fisiológico dessa estratégia baseia-se na restauração e amplificação do chamado “efeito incretina”, mecanismo pelo qual hormônios intestinais modulam a secreção de insulina após a ingestão alimentar. Em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2, esse eixo encontra-se profundamente comprometido, contribuindo para hiperglicemia persistente, resistência à insulina e ganho ponderal progressivo.

O GLP-1 exerce papel central na regulação glicêmica ao estimular a secreção de insulina dependente da glicose, inibir a liberação de glucagon, retardar o esvaziamento gástrico e ativar centros hipotalâmicos de saciedade. O GIP, embora também seja um potente secretagogo de insulina, possui adicionalmente efeitos metabólicos relevantes no tecido adiposo, modulando o armazenamento lipídico, a sensibilidade à insulina e o balanço energético. Estudos demonstram que, apesar da resistência ao GIP observada no diabetes tipo 2, a ativação farmacológica desse receptor em conjunto com o GLP-1 restaura parte de sua atividade fisiológica, promovendo efeitos metabólicos superiores aos obtidos pela estimulação isolada do GLP-1.

A tirzepatida foi estruturalmente desenhada para mimetizar ambos os hormônios incretínicos, apresentando elevada afinidade pelos dois receptores e resistência à degradação enzimática pela dipeptidil peptidase-4, o que lhe confere meia-vida prolongada e viabiliza a administração semanal. Sua farmacocinética permite níveis plasmáticos estáveis, favorecendo uma ativação sustentada dos eixos incretínicos periféricos e centrais. No pâncreas, esse efeito resulta em aumento da secreção de insulina dependente da glicose e supressão do glucagon, reduzindo tanto a glicemia de jejum quanto a pós-prandial. No trato gastrointestinal, há desaceleração do esvaziamento gástrico, o que contribui para menor carga glicêmica após as refeições. No sistema nervoso central, a ativação dos receptores de GLP-1 e GIP em núcleos hipotalâmicos reduz o apetite e intensifica a sensação de saciedade, promovendo diminuição espontânea da ingestão calórica.

Além do controle glicêmico, a tirzepatida exerce impacto direto sobre o metabolismo lipídico e o tecido adiposo. A ativação do receptor de GIP melhora a captação de glicose pelos adipócitos e favorece a oxidação de ácidos graxos, enquanto o GLP-1 reduz a lipogênese e a inflamação metabólica, criando um ambiente hormonal propício à perda de peso sustentada. Esses efeitos explicam por que os ensaios clínicos demonstram reduções expressivas tanto da hemoglobina glicada quanto da massa corporal, frequentemente superiores às obtidas com agonistas isolados de GLP-1.

Assim, a tirzepatida consolida-se como uma terapia metabólica de nova geração, capaz de atuar simultaneamente sobre os principais eixos fisiopatológicos do diabetes tipo 2 e da obesidade. Ao integrar os efeitos pancreáticos, gastrointestinais, centrais e adiposos das incretinas, esse fármaco redefine o paradigma do tratamento dessas condições, oferecendo uma abordagem mais abrangente, eficaz e fisiologicamente alinhada à complexidade do metabolismo humano.